Mécanismes moléculaires de la protection contre les lésions liées à l’hypoxie de neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites.

Par Mathias Groszer

Financement en 2016

Montant : 60 000 €
  • La privation d’oxygène dans la période autour de la naissance peut causer des lésions neurologiques et entraîner une paralysie cérébrale. De récents progrès ont conduit à une meilleure prise en charge des enfants concernés par un léger refroidissement artificiel (hypothermie).
  • Ce travail repose sur un nouveau modèle de neurones corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites d’origine humaine qui sont exposées à l’hypoxie dans des conditions de température normale  ou d’hypothermie.
  • En déterminant les réseaux de gènes sensibles à l’hypoxie et à l’hypothermie, et les mécanismes qui les régulent, ce travail devrait permettre de contribuer à l’identification de patients à risque de paralysie cérébrale. 
Lésion cérébrale

L'équipe

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Dr Matthias Groszer

Ce projet est porté par Matthias Groszer, chargé de recherches à l’INSERM, responsable de l’équipe « désordres du neurodéveloppement », à l’Institut du Fer à Moulin (Paris), centre de recherches consacré à l’étude du développement et de la plasticité du système nerveux.

Contexte

La privation d’oxygène (ou hypoxie) dans la période autour de la naissance peut causer des lésions neurologiques et entraîner une paralysie cérébrale. De récents progrès ont conduit à une meilleure prise en charge des enfants concernés par un léger refroidissement artificiel : cette hypothermie thérapeutique améliore de manière significative les résultats cliniques, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore peu connus.

Objectifs et méthodologie

Le but de l’étude est d’évaluer la réponse génique à l’hypoxie, in vitro, en condition de température normale ou en hypothermie. Pour cela, le travail commencera par l’établissement d’un modèle d’induction de l’hypoxie dans des neurones issus de cellules souches pluripotentes induites (iPS, voir paragraphe suivant). Un modèle de protection par faible hypothermie sera ensuite mis au point.

L’objectif secondaire est l’identification, in vivo, des paramètres neurophysiologiques d’hypoxie et d’hypothermie.

Les cellules souches pluripotentes induites humaines, appelées iPS, sont depuis leur découverte en 2007 un outil révolutionnaire pour étudier des maladies du cerveau et de la moelle épinière chez l’homme. En effet, à partir d’une biopsie de peau mise en culture, il est aujourd’hui possible de reprogrammer les fibroblastes issus de la biopsie et de générer des cellules iPS. Ces iPS étant pluripotentes, elles peuvent ensuite être différenciées en tout type de cellules de l’organisme, y compris les neurones impossibles à prélever chez l’homme.

Une fois validés, les neurones issus d’iPS seront soumis à une limitation d’oxygène, à température normale et basse. Une analyse dynamique des relations fonctionnelles des réseaux moléculaires sera réalisée ainsi que des études physiologiques pour vérifier la fonctionnalité de ces réseaux.

Perspectives

Les résultats de ce travail devraient permettre d’enrichir les études génétiques portant sur la susceptibilité à la PC et ainsi contribuer à l’identification de patients à risque. La compréhension des mécanismes moléculaires devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles pour le développement de médicaments et le développement de cellules souches transplantables.

Pour aller plus loin

  • Pour comprendre l’utilisation des cellules souches induites : Voir l'article
  • Dernière publication de Matthias Groszer et son équipe sur l’étude des mécanismes moléculaires de régulation génétique du néocortex. : Kraushar ML, Viljetic B, Wijeratne HR, Thompson K, Jiao X, Pike JW, Medvedeva V, Groszer M, Kiledjian M, Hart RP, Rasin MR. Thalamic WNT3 Secretion Spatiotemporally Regulates the Neocortical Ribosome Signature and mRNA Translation to Specify Neocortical Cell Subtypes. J Neurosci. 2015 Aug 5;35(31):10911-26 Voir l'article

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