Etude de l'implication d'un dysfonctionnement des astrocytes dans les mécanismes de mort neuronale retardée consécutive à des atteintes hypoxique/ischémiques périnatales

Par Elsa Gouix

Financement en 2006

Montant : 68 000€
  • Dans des conditions telles que l’hypoxie/ischémie  où l’apport en glucose et en oxygène est insuffisant, les neurones ne sont pas les seules cellules du cerveau à être affectées. Les astrocytes, qui ont pour rôle de maintenir un environnement favorable à la survie et au fonctionnement des neurones semblent également être altérés. Les astrocytes ont pour rôle physiologique celui de recapter des neurotransmetteurs et en particulier le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.
  • Ce projet avait  pour but d’une part de mieux caractériser les conséquences d’un dysfonctionnement du transport de glutamate astrocytaire sur la viabilité des neurones.
  • Dans un modèle pharmacologique mimant les conditions d’hypoxie/ischémie et utilisant des cultures mixtes de neurones et d’astrocytes, la mort neuronale  est dépendante de la présence d’astrocytes et semble déclenchée par l’activation des récepteurs NMDA du glutamate en dehors de la synapse. Le blocage spécifique des  récepteurs NMDA extrasynaptiques du glutamate pourrait représenter un intérêt majeur avec d’éventuelles visées thérapeutiques
Lésion cérébrale

L'équipe

gouix

Ce projet de recherche a été mené par Mme Elsa GOUIX (Equipe Interactions Cellulaires, Neurodégénérescence et Neuroplasticité (IC2N)--UMR 6216 CNRS-Université de la Méditerranée, Marseille. Université de Caen GIP Cyceron) sous la co-direction de Mme Laurence Had-Aissouni et du Pr Alain Buisson.

Contexte

Lorsqu’à la naissance, l’apport en oxygène et en glucose n’est plus assuré par la circulation sanguine cérébrale, quelques neurones meurent immédiatement, la plupart d’entre eux récupèrent mais souvent pour mourir des jours plus tard. Les neurones ne sont pas les seules cellules du cerveau à être affectées. Les astrocytes, principales cellules gliales dont l’un des rôles est de maintenir un environnement favorable à la survie et au fonctionnement des neurones semblent également être altérés. Les astrocytes ont, entre autres, un rôle physiologique, celui de recapter des neurotransmetteurs et en particulier le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, grâce à des transporteurs. Dans des conditions telles que l’hypoxie/ischémie  où l’apport en glucose et en oxygène est insuffisant voire nul,  la recapture de glutamate par les astrocytes est stoppée voire même inversée, induisant une élévation de la concentration extracellulaire de glutamate qui peut vite devenir neurotoxique.

Objectifs et Méthodologie

Dans ce contexte, ce projet avait  pour but d’une part de mieux caractériser les conséquences d’un dysfonctionnement du transport de glutamate astrocytaire sur la viabilité des neurones. 

Pour cela deux types de cultures corticales de souris ont été utilisés: des cultures mixtes contenant des neurones et des astrocytes et des cultures enrichies en neurones. Pour mimer les conditions d’ischémie/hypoxie cérébrale un modèle pharmacologique avec le PDC (composé pharmacologique), qui agit en inversant le fonctionnement des  transporteurs du glutamate et déclenche une libération de glutamate dans le compartiment extracellulaire, a été utilisé. Après plusieurs jours de co-culture, les effets sur les neurones et les astrocytes ont pu être évalués séparément.

Résultats d'avancement

Les résultats de ces études ont montré  que l’application de PDC sur les cultures induit une mort neuronale massive mais sans altérer la viabilité des astrocytes. Cette mort neuronale  est dépendante de la présence d’astrocytes et semble déclenchée par l’activation des récepteurs NMDA du glutamate en dehors de la synapse.

Perspectives

L’ensemble des données de ce projet permet de mieux comprendre les voies impliquées dans la perte du soutien astrocytaire et dans la mort neuronale faisant suite à cette perte. Le blocage spécifique des  récepteurs NMDA extrasynaptiques du glutamate pourrait représenter un intérêt majeur avec d’éventuelles visées thérapeutiques.