Activation précoce des récepteurs à l’ocytocine et neuro-protection vis-à-vis des dommages inflammatoires du nouveau-né exposé à une réduction de la croissance intra-utérine.

Par Jérôme Mairesse

Financement en 2017

Montant : 42 000 €
  • Les nouveau-nés de faible poids de naissance présentent un risque accru de dommages cérébraux causés par les inflammations post-natales. Ces inflammations causent notamment des lésions dans la substance blanche du cerveau. L’administration post-natale de carbétocine, une molécule mimant les effets de l’ocytocine (hormone nécessaire au bon développement cérébral), permettait de réduire ces lésions et de rétablir le développement normal de la substance blanche chez l’animal.
  • L’objectif de ce nouveau travail est d’évaluer les effets protecteurs de la carbétocine au niveau du cortex moteur et des circuits moteurs à l’aide d’une technique d’imagerie par ultrasons et leurs conséquences sur la motricité.
  • Ce travail montre que la modulation de la microglie activée par la carbétocine, un agoniste des récepteurs de l’ocytocine, confère une neuroprotection du cerveau immature contre les agressions périnatales. Ces résultats suggèrent un rôle clé pour le système d'ocytocine en tant que voie thérapeutique prometteuse dans la prévention des effets délétères du stress périnatal associé à l'accouchement prématuré ou à la restriction de la croissance fœtale. La poursuite de ce projet permettra d’évaluer les possibilités de translation vers la clinique de l’usage de la carbétocine pour la neuroprotection des enfants à haut risque de séquelles neurologiques.
Lésion cérébrale

L'équipe

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Dr Jerôme Mairesse

Ce projet est porté par le Dr Jérôme Mairesse et Manuella Zinni, respectivement post-doctorant et doctorante au laboratoire de neurosciences dirigé par le Dr Pierre Gressens, à l’Hôpital Robert Debré, Paris (France). Les équipes du laboratoire travaillent sur la compréhension des mécanismes qui altèrent le fonctionnement du cerveau en développement, du fœtus à l’adolescent. Ce laboratoire développe tous les aspects de la recherche depuis l’identification de la maladie, ses mécanismes au niveau cellulaire, ses conséquences sur le fonctionnement du cerveau jusqu’à la mise en place de nouveaux traitements, à travers quatre thèmes majeurs : les lésions cérébrales du nouveau-né, les maladies mitochondriales, l’excitabilité des neurones, et les anomalies génétiques du développement cérébral.

Contexte

Les nouveau-nés de faible poids de naissance présentent un risque accru de dommages cérébraux causés par les inflammations post-natales. Ces inflammations causent notamment des lésions dans la substance blanche du cerveau (regroupement de fibres nerveuses). Les travaux précédents de l’équipe ont prouvé que l’administration post-natale de carbétocine, une molécule mimant les effets de l’ocytocine (hormone nécessaire au bon développement cérébral), permettait de réduire ces lésions et de rétablir le développement normal de la substance blanche chez l’animal.

Objectifs et méthodologie

Ce nouveau travail vise à évaluer les effets protecteurs de la carbétocine au niveau neuronal et synaptique du cortex moteur et des circuits moteurs, et leurs conséquences sur la motricité.

 

Outils et Méthodologie :

L’équipe a mis au point un modèle de rat dont la croissance intra-utérine est réduite par un régime hypo-protéique et qui est soumis à un stress inflammatoire postnatal.

Trois niveaux d’observations sont proposés :

  • La mesure du développement des synapses par la quantification de molécules spécifiques des connections entre les neurones.
  • La quantification de la connexion fonctionnelle entre les aires corticales motrices et les réseaux cortico-striataux en utilisant une nouvelle technique d’imagerie à très haute résolution par ultra-sons.
  • Les conséquences au niveau de la motricité générale et de la motricité fine.

Résultats d'avancement

Dans ce projet, il a été utilisé un modèle de rat à double impact de lésions cérébrales périnatales induites par un régime gestationnel pauvre en protéines (LPD) et potentialisées par des injections postnatales de doses subliminales d'interleukine-1β (IL1β) et un modèle de poisson-zèbre de neuroinflammation.

 

Les effets du traitement par la carbétocine, un agoniste sélectif, de longue durée et diffusible du cerveau de l'ocytocine, ont été évalués à l'aide d'une combinaison d'outils histologiques, moléculaires et fonctionnels in vivo et in vitro. Dans le modèle à double impact, une inflammation de la substance blanche, une myélinisation déficiente et des déficits comportementaux ont été observés et le système d'ocytocine a été altéré. Une supplémentation postnatale précoce avec de la carbétocine a atténué l'activation microgliale aux niveaux transcriptionnel et cellulaire et a fourni une neuroprotection à long terme. Les effets anti-inflammatoires centraux de la carbétocine ont été démontrés in vivo chez des ratons et dans un modèle de poisson-zèbre de neuroinflammation précoce et reproduits in vitro sur des cultures de cellules microgliales primaires triées stimulées de rats soumis à la LPD. Le traitement par la carbétocine a été associé à des effets bénéfiques sur la myélinisation, la connectivité cérébrale intrinsèque à long terme et le comportement. Cibler la signalisation de l'ocytocine dans le cerveau en développement pourrait donc être une approche efficace pour prévenir les lésions cérébrales d'origine périnatale induites par la neuroinflammation.

Apports et perspectives

Les premiers résultats encourageants des travaux de l’équipe ouvrent la voie à une utilisation clinique de la carbétocine chez les enfants avec un faible poids de naissance. Les analyses de ce projet notamment sur le plan moléculaire et mécanistique permettront d’évaluer les possibilités de translation vers la clinique de l’usage de la carbétocine pour la neuroprotection des enfants à haut risque de séquelles neurologiques.

Pour aller plus loin

  • Hagberg H, Mallard C, Ferriero DM, Vannucci SJ, Levison SW, Vexler ZS, Gressens P. The role of inflammation in perinatal brain injury. Nat Rev Neurol. 2015 Apr;11(4):192-208.Voir l'article
  • Mairesse J, Gatta E, Reynaert ML, Marrocco J, Morley-Fletcher S, Soichot M, Deruyter L, Camp GV, Bouwalerh H, Fagioli F, Pittaluga A, Allorge D, Nicoletti F, Maccari S. Activation of presynaptic oxytocin receptors enhances glutamate release in the ventral hippocampus of prenatally restraint stressed rats. Psychoneuroendocrinology. 2015 Dec;62:36-46Voir l'article

  • Zinni M, Colella M, Batista Novais AR, Baud O, Mairesse J. Modulating the Oxytocin System During the Perinatal Period: A New Strategy for Neuroprotection of the Immature Brain? Front Neurol. 2018 Apr 13;9:229. Voir l'article

     

     

     

    Mairesse J, Zinni M, Pansiot J, Hassan-Abdi R, Demene C, Colella M, Charriaut-Marlangue C, Rideau Batista Novais A, Tanter M, Maccari S, Gressens P, Vaiman D, Soussi-Yanicostas N, Baud O. Oxytocin receptor agonist reduces perinatal brain damage by targeting microglia. Glia. 2019 Feb;67(2):345-359 Voir l'article

     

Carbétocine, lésion cérébrale, nouveau-né, ocytocine, inflammation, substance blanche, cortex moteur, neuroprotection, rats.