ENSEMBLE - European Newborn Study: Early Markers for a Better LifE

En cours

Date de financement : 2022-2027

Montant : 1 583 000 €

Le projet ENSEMBLE est un programme ambitieux de recherche appliquée qui vise à mettre en place un programme de détection précoce de manière fiable de la paralysie cérébrale (avant l'âge de 6 mois, alors que le diagnostic est actuellement posé entre l'âge de 2 et 5 ans). Avoir très tôt un diagnostic doit permettre de faire bénéficier les patients de traitements individualisés efficaces pendant la période critique du développement du cerveau où la neuroplasticité peut réorganiser les réseaux de neurones et diminuer les déficits possibles.
Le projet met en jeu la collaboration de 15 partenaires européens, dont plusieurs centres français, qui sont parmi les plus éminents experts mondiaux du domaine. La formation des équipes cliniques aux recommandations internationales de pratique clinique, afin de réduire l'âge au diagnostic et l'âge d’orientation vers des programmes d'intervention précoce spécifiques à la PC constituera le 1^er volet de ce projet. La collecte prospective d'un grand nombre des données cliniques (big data), leur analyse par intelligence artificielle (machine learning), permettra l'élaboration et la vérification d'un modèle (2^ème volet) de détection de la paralysie cérébrale et l’implémentation d'interventions thérapeutiques individualisées (médecine personnalisée). Enfin un 3^ème volet évaluera l'impact du diagnostic précoce sur la famille, sa relation à l'enfant et à la prise en charge proposée, pour réduire leur stress et leur donner les armes pour accompagner le développement de l'enfant au mieux.
Le projet a été co-conçu en associant dans la réflexion puis dans la conduite du projet des experts des disciplines nécessaires au projet et des familles vivant la paralysie cérébrale au quotidien (avec notamment un comité des familles).

Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet auront un impact positif sur la pratique clinique en identifiant la PC à un stade précoce, améliorant ainsi à la fois les soins et la qualité de vie des enfants atteints de PC et de leurs familles. En plus des avantages offerts aux enfants impliqués directement dans le projet, ENSEMBLE permettra une large application des résultats aux enfants qui présentent un risque de paralysie cérébrale par les conditions de leur naissance et il permet d'établir une grande base de données qui pourra être mise à profit pour des études ultérieures permettant de nouveaux développements.
Ce projet débutera en avril 2022 et se déroulera sur 5 années.

L'équipe Contexte Objectifs et Méthodologie Etat d’avancement et Résultats Perspectives Pour aller plus loin

L'équipe

Un projet de recherche interdisciplinaire et multiculturel

Ce projet sera réalisé par un consortium européen très complémentaire en partenariat avec les familles grâce la mise en place au sein du projet d'un conseil consultatif des familles. Regroupé autour du Professeure Manon Benders (Néonatalogie, Pays-Bas), du Professeur Andrea Guzzetta (Neuropédiatrie, Italie) et de Mr JF Mangin (Machine Learning, France), le consortium est composé d'experts de renommée mondiale dans le domaine de la neurologie néonatale et du développement du nourrisson, en particulier en ce qui concerne les méthodologies explorées dans le projet (c'est-à-dire la neuro-imagerie, l'électrophysiologie, les mouvements généraux et l’examen HINE). Plus important encore, une équipe complète d'experts en apprentissage automatique, en technologie de l'information et en bio-ingénierie sera un élément clé du consortium et permettra le développement du modèle de prédiction par apprentissage automatique. Le consortium se distingue par la synergie entre des équipes de recherche clinique et fondamentale de premier plan et la plateforme de neuro-imagerie multicentrique CATI qui permettra d'introduire des évaluations comportementales, des EEG, des IRM et des caractéristiques cliniques standardisées dans toute l'Union Européenne. Ainsi 15 partenaires dont 8 équipes cliniques répartis sur 5 pays européens (Allemagne, Espagne, France, Italie et Pays-Bas) vont participer à ENSEMBLE.

Les équipes suivantes participeront à ce projet :

Pr Manon Benders, University Medical Center et Wilhelmina Children's Hospital, Utrecht, Pays-Bas (coordonnateur)

Pr Andrea Guzetta, Université de Pise, Italie (coordonateur)
Mr Jean-François Mangin, CEA, Gif sur Yvette, France (coordonateur)
Mme Jessica Dubois, INSERM, Paris, France
Pr Valérie Biran, APHP Robert Debré, Paris, France
Pr Nathalie Bednarek, American Memorial University Hospital, Reims, France
Pr Stéphane Marret, CHU Rouen, France
Pr Elie Saliba, Université de Tours, France
Pr Olivier Claris, Hospices Civils de Lyon, France
Pr Luca Ramenghi , IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Gênes, Italie
Pr Fabio Mosca et Pr Monica Fumagalli IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italie
Pr Luca Filippi, Université de Pise, Italie
Dr Adelina Pellicer, University Hospital La Paz, Madrid, Espagne
Pr Ursula Felderhoff-Müser, Essen University Hospital, Esen, Allemagne
Dr Peter Marschik, University Medical Center Goettingen, Allemagne
Dr Marjolijn Ketelaar, University Medical Center, Utrecht, Pays Bas

ENSEMBLE 2

Contexte

La paralysie cérébrale (PC) est la cause la plus courante de handicap moteur, mais elle est encore diagnostiquée trop tard. En conséquence, la grande majorité des enfants atteints de paralysie cérébrale ne bénéficient pas d'une intervention dédiée avant leur deuxième anniversaire, ce qui aggrave leur devenir moteur et cognitif, la majeure partie de la fenêtre de neuroplasticité pour l'apprentissage moteur étant perdue. Des outils spécifiques et fiables pour le dépistage précoce des nourrissons atteints de PC font partie des premières recommandations internationales de pratique clinique. Les nourrissons présentant des facteurs de risque périnataux de PC peuvent être diagnostiqués de façon précoce et fiable à moins de 6 mois en combinant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et, selon l'âge de l'enfant, l'évaluation générale du mouvement (GMA) et/ou l'examen neurologique des nourrissons de Hammersmith (HINE). En outre, l'éléctroencéphalogramme (EEG) est essentiel pour définir et surveiller le niveau de maturation du cerveau et les crises d’épilepsie chez les nouveau-nés à haut risque, contribuant ainsi à prévoir leur évolution. La paralysie cérébrale étant une affection hétérogène, il est essentiel de pouvoir formuler le pronostic fonctionnel de l'enfant à un très jeune âge, afin que cliniciens et familles en soient informés et puissent prendre les meilleures décisions sur les objectifs du traitement et les interventions à mettre en oeuvre. L'apprentissage automatique (Machine learning*) est prometteur en termes d’amélioration de la prédiction des résultats moteurs et cognitifs à long terme, mais sa valeur doit être étudiée dans un échantillon de grande taille afin de démontrer sa validité et permettre son application à grande échelle dans la pratique clinique.

Objectifs et Méthodologie

L'objectif global du projet ENSEMBLE est d'améliorer la vie des enfants qui présente un risque élevé de développer une paralysie cérébrale (PC) et de leurs familles grâce à un partenariat entre les chercheurs et les familles en Europe. Ce projet explorera le rôle des outils de diagnostic précoce à travers les deux objectifs principaux suivants :

1/Améliorer les programmes de santé de détection précoce de la PC en mettant en œuvre les recommandations internationales de pratique clinique, afin de réduire l'âge au diagnostic et l'âge d’orientation vers des programmes d'intervention précoce spécifiques à la PC. Coordinateur : Pr Andrea Guzzetta (Italie)

Des trainings/e-learning auprès des 5 centres de néonatalogie en France et en Italie et de leurs correspondants (travail en réseau) seront mis en place afin de favoriser l’implémentation des guidelines internationaux sur le diagnostic précoce, le suivi et l’intervention précoce.

2/ Développer et évaluer un modèle de prédiction par apprentissage automatique des devenirs moteurs et cognitifs à long terme, fondé sur des marqueurs cliniques établis, y compris la neuro-imagerie néonatale, le neuro-monitoring et les évaluations fonctionnelles afin de permettre un diagnostic plus précoce des nouveau-nés à risque de PC, une intervention personnalisée et améliorer l’évaluation du pronostic neuro-développemental (moteur et cognitif)

Coordinateur : Pr Manon Benders (Pays-Bas) et Jean-François Mangin (France)

Pour cela 1000 nouveaux-nés à risque de PC seront inclus dans 8 centres cliniques et suivis jusqu’à l’âge de 2 ans. Seront recueillies notamment leurs données cliniques périnatales incluant EEG, IRM, l’analyse des General Movements (GMA) et l’examen neurologique du nourrisson (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE), ainsi que des données de suivi motrices et cognitives. Ces données permettront de constituer une large base de données permettant des analyses par apprentissage automatique et ainsi la détermination de la valeur prédictive des données recueillies de façon indépendante et combinée.

ENSEMBLE 2

Par ailleurs le projet a pour objectif complémentaire

3/ Evaluer l’impact d’un diagnostic précoce de paralysie cérébrale sur le bien-être psychologique des parents et la façon dont ils gèrent leur vie professionnelle, leurs relations sociales et la fratrie de leur enfant, ainsi que leur capacité à faire face aux problèmes de l'enfant (par exemple, la douleur, les pleurs, les difficultés à dormir et à manger) et identifier les besoins et préférences dans l’annonce du diagnostic (informations significatives) Responsable : Marjolijn Ketelaar (Pays -Bas)

Les familles seront partie prenante tout au long du projet grâce à la mise en place d’un conseil consultatif des familles (Family Advisory Council-FAC) avec des relais dans chaque pays. Elles participeront notamment à l’élaboration des questionnaires et interviews relatifs à l’impact de la PC sur les parents et les fratries.

Etat d’avancement et Résultats

Ce projet débutera en avril 2022.

Perspectives

Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet auront un impact positif sur la pratique clinique en identifiant la PC à un stade précoce, améliorant ainsi à la fois les soins et la qualité de vie des enfants atteints de PC et de leurs familles. En plus des avantages offerts aux enfants impliqués directement dans le projet, ENSEMBLE permettra une large application des résultats aux enfants qui présentent un risque de paralysie cérébrale de par les conditions de leur naissance et il permet d'établir une grande base de données qui pourra être mise à profit pour des études ultérieures permettant de nouveaux développements.

Pour aller plus loin

Novak I, Morgan C, Adde L, Blackman J, Boyd RN, Brunstrom-Hernandez J, Cioni G, Damiano D, Darrah , Eliasson A, de Vries LS, Einspieler C, Fahey M, Fehlings D, Ferriero DM, Fetters L, Fiori S, Forssberg H, Gordon AM, Greaves S, Guzzetta A, Hadders-Algra M, Harbourne R, Kakooza-Mwesige A, Karlsson P, Krumlinde-Sundholm L, Latal B, Loughran-Fowlds A, Maitre N, McIntyre S, Noritz G, Pennington L, Romeo DM, Shepherd R, Spittle AJ, Thornton M, Valentine J, Walker K, White R, Badawi N2. Early, Accurate Diagnosis and Early Intervention in Cerebral Palsy: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA Pediatr. 2017 Sep 1;171(9):897-907.

Ihlen EAF, Støen R, Boswell L, Regnier RA, Fjørtoft T, Gaebler-Spira D, Labori C, Loennecken MC, Msall ME, Möinichen UI, Peyton C, Schreiber MD, Silberg IE, Songstad NT, Vågen RT, Øberg GK, Adde L. Machine Learning of Infant Spontaneous Movements for the Early Prediction of Cerebral Palsy: A Multi-Site Cohort Study. J Clin Med. 2019 Dec 18;9(1).

Barreto TM, Bento MN, Jagersbacher JG, Jones NS, Lucena R, Bandeira ID1. Prevalence of depression, anxiety, and substance-related disorders in parents of children with cerebral palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol. 2020 Feb;62(2):163-168.

Novak I, Morgan C, McNamara L, Te Velde A. Best practice guidelines for communicating to parents the diagnosis of disability. Early Hum Dev. 2019 Dec;139:104841.