Acides gras polyinsaturés et cognition

L’objectif de ce travail était de tester une stratégie nutritionnelle, basée sur un enrichissement du régime en acides gras polyinsaturés de la famille n-3 (ou AGPI n-3), communément appelés oméga-3. Ces derniers ont une activité anti-inflammatoire largement décrite dans la littérature et pourraient cibler les cellules microgliales. L’hypothèse faite par les équipes d’Agnès Nadjar et de Pierre Gressns est qu’un régime enrichi en AGPI n-3, dès le premier jour de gestation, pourrait moduler la fonction microgliale et pourrait donc prévenir le développement de déficits cognitifs et sensorimoteurs, via la limitation de la réponse inflammatoire microgliale.

Ce travail s’est déroulé en 3 étapes dont la méthodologie et les résultats sont résumés ci-dessous.

• La première partie du projet a étudié l’impact des oméga-3 sur la microglie. Un modèle de souris dans lequel les femelles gestantes sont nourries avec un régime soit déficient soit supplémenté en oméga-3 depuis la conception jusqu’à la fin de la lactation a été utilisé. La supplémentation en oméga-3 durant la période périnatale permet d’augmenter significativement les taux d’oméga-3 (DHA, EPA) et de leurs dérivés dans la microglie. Elle modifie également profondément l’expression génique de la microglie, en particulier les gènes impliqués dans la fonction phagocytaire et la fonction inflammatoire, fonctions essentielles pour le développement du cerveau.  
• La deuxième partie du projet a étudié la capacité de phagocytose de la microglie et sa réactivité inflammatoire dans le modèle de souris. L’activité phagocytaire de microglie venant de souris nourries avec un régime carencé ou supplémenté en oméga-3 a été mesurée. Il a été observé que cette activité phagocytaire (notamment celle dirigée contre les synapses) était diminuée par la supplémentation en oméga-3. Par ailleurs la supplémentation en oméga-3 prévient l’augmentation de l’activité phagocytaire induite par les oméga-6 (acide arachidonique). Enfin la supplémentation en omega-3 permet de diminuer dans l’hippocampe la réactivité inflammatoire en diminuant la quantité de cytokines pro-inflammatoires et notamment d’interleukine.
• La troisième partie du projet a étudié le rôle préventif des oméga-3 dans un modèle de maladie neurodéveloppementale. Pour tester cette stratégie, un modèle inflammatoire de paralysie cérébrale a été utilisé : les femelles ont été nourries avec un régime contrôle, déficient en oméga-3 ou supplémenté en oméga-3, depuis le début de la gestation. Les mères gestantes ont ensuite été soumises à un challenge immunitaire prénatal par le biais d’une injection de lipopolysaccharides (LPS). Ce LPS est couramment utilisé pour stimuler le système immunitaire et mimer une infection. Ce challenge induit une inflammation dans les compartiments maternel et fœtal permettant de modéliser ce qui se passe chez l’homme lors d’une infection prénatale. Il a été observé que la supplémentation en oméga-3 diminuait significativement l’élévation des cytokines pro-inflammatoires. L’effet protecteur de la supplémentation en oméga-3 a été également évalué sur le comportement des animaux en post-natal et à l’âge adulte. Alors qu’un effet protecteur sur les altérations motrices et sociales n’a pas pu être montré chez les nouveau-nés, il a été par contre mis en évidence sur les capacités de mémoire à l’âge adulte. Cette étude comportementale a permis de mettre en évidence que les apports en oméga-3 pendant la période périnatale étaient nécessaires et suffisants pour protéger certains des effets néfastes de l’inflammation prénatale sur la cognition notamment quand celle-ci est sous-tendue par l’hippocampe. 

Au total, ce travail a permis de mettre en évidence le rôle protecteur des oméga-3 dans un modèle d’inflammation prénatale, un facteur de risque pour l'apparition de la paralysie cérébrale. Plus précisément, l’apport en oméga-3 pendant la période périnatale permet de diminuer l’intensité de l’inflammation, à la fois dans le compartiment maternel et dans le compartiment fœtal, avec pour conséquence d'atténuer les atteintes neuronales. La microglie semble être la cible privilégiée des AGPI n-3 et peut être considérée comme le partenaire cellulaire clé dans l'action bénéfique de ces acides gras.

Ce travail se poursuit par l’analyse de données permettant de déterminer des pistes dans la compréhension des effets protecteurs des oméga-3.

• Madore, C., Leyrolle, Q., Morel, L. et al. Essential omega-3 fatty acids tune microglial phagocytosis of synaptic elements in the mouse developing brain. Nat Commun 11, 6133 (2020). Voir l'article
• Madore C, Leyrolle Q, Lacabanne C, Benmamar-Badel A, Joffre C, Nadjar A, Layé S. Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota. Neural Plast. 2016;2016:3597209. Epub 2016 Oct 20. Review. Voir l'article

• Nadjar A, Leyrolle Q, Joffre C, Laye S. Bioactive lipids as new class of microglial modulators: When nutrition meets neuroimunology. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2017; 79 (Part A): 19-26 Voir l'article

• O Kerdiles, S Layé, F Calon Omega-3 polyunsaturated fatty acids and brain health: Preclinical evidence for the prevention of neurodegenerative diseases Trends in Food Science & Technology (2017) Voir l'article

• Infomotrice N° 19
• Article INSERM sur "le lien entre nutrition et cerveau : comment un déficit en oméga 3 chez la mère influence le développement comportemental des petits chez l’animal"

acide gras polyinsaturés; oméga-3 ; microglie; hippocampe; inflammation ; phagocytose